癌癥擴散（metastasis）是癌癥致命的主要原因。香港城市大學（香港城大）的研究團隊最近發(fā)現(xiàn)一種蛋白質，可觸發(fā)肝癌細胞和胰臟癌細胞轉移和擴散，并與癌癥患者的存活時間有相關性。這次研究經過一系列體內外模型驗證，并與臨床數(shù)據(jù)吻合，有望為癌癥治療帶來新靶點。

　　負責領導這項跨院校合作研究的香港城大副校長（研究及科技）兼楊建文講座教授（生物醫(yī)學）楊夢甦教授說：“癌癥轉移是一個復雜的過程。目前經已有研究指出，隨著腫瘤增長，腫瘤和周邊組織的硬度會增加，造成一些可讓細胞通過的‘受限空間’（confined spaces）及細孔管道，令腫瘤細胞得以轉移和擴散?？墒沁@種癌細胞‘受限轉移’（confined migration）的原理，至今仍然未明。”他續(xù)說：“這次研究就是為了深入理解癌細胞轉移的機理，同時找出與之相關的基因和蛋白。”

　　肝癌是全球第二大的致命癌癥，而肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）則屬常見的肝癌類型；與此同時，胰臟導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma）的五年存活率亦低于一成。上述兩者都屬于“實體腫瘤”（solid tumour），特質是沉積了過溢的“細胞外基質”（extracellular matrix，ECM），當中帶有可容許癌細胞轉移的受限細孔（confined pores）或管道。因此，團隊選擇以上述兩種癌癥類型作為研究對象。

　　開發(fā)可研究癌細胞轉移原理的方法

　　透過與重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院合作，楊教授的團隊收集了153名肝細胞癌和63名胰臟導管腺癌患者的樣本，而這些患者在手術前均無接受化療或放射治療。另外，團隊又于美國國立衛(wèi)生研究院獲得了人體肝癌及胰臟癌的癌細胞株以作研究。

　　楊教授說：“研究最主要的挑戰(zhàn)是模擬復雜的癌細胞微環(huán)境，而目前缺乏有關受限轉移的研究模型。因此，我們設計了一系列多維度的平臺和2D及3D體內外模型，以便全面研究癌細胞轉移的過程。”

　　這包括單細胞遷移及集體細胞（collective cell）轉移的微流控晶片（microfluidic chips）模型，以及不同硬度水凝膠混合物制成的三維癌細胞侵襲模型（3D invasion assay），以模擬腫瘤的體內環(huán)境。團隊并利用高通量基因測序（Next-generation sequencing，NGS）技術和液相層析質譜技術（liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS），以確認來自癌細胞組織所表達的基因和釋出的蛋白質。

　　團隊設計和制造的微流控晶片，以模擬體內環(huán)境。（圖片來源：香港城市大學）

　　LH1是促進肝細胞癌和胰臟導管腺癌細胞受限轉移的主因

　　團隊通過NGS和LC-MS的轉錄組學和蛋白質組學分析，確認肝細胞癌內異常釋出的一種名為“賴氨酸羥化酶1”（lysyl hydroxylase 1，LH1）的蛋白質。而團隊制作的微流控晶片和三維侵襲模型，亦證明了LH1能夠提高肝細胞癌和胰臟導管腺癌細胞的受限轉移速度，以及增強入侵鄰近組織的能力；相反在抑制LH1基因表達的情況下，相關能力亦會隨之被減低。

　　肝細胞癌的腫瘤栓子（tumour embolus）釋出大量LH1蛋白。（圖片來源：© Yang, Z. et al. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01727-9）

　　研究又證實LH1可與一種名為Septin2（SEPT2）的蛋白質結合，同時提高其穩(wěn)定性。細胞轉移需要較高的機動能力，SEPT2蛋白于當中起著重要作用，并能促進肌動蛋白網(wǎng)絡（actin-network）之形成；而肌動蛋白網(wǎng)絡正是細胞遷移的動力核心，因此促進肌動蛋白網(wǎng)絡的形成，能推動肝細胞癌和胰臟導管腺癌細胞的受限轉移與擴散。

　　研究團隊發(fā)現(xiàn)含過量LH1的小鼠肝臟原位注射（liver orthotopic injection）模型，肝臟腫瘤的體積明顯較大。（圖片來源：© Yang, Z. et al. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01727-9）

　　癌細胞較高LH1含量的患者 預后情況欠佳

　　研究團隊進一步分析LH1與肝細胞癌、胰臟導管腺癌癥患者“預后”（意即預測診治結果或復發(fā)機會）的關連性。臨床樣本顯示，癌細胞LH1含量較高的患者預后情況欠佳，存活率只得LH1含量較低的患者的一半。

　　另外，癌細胞LH1含量較高的肝細胞癌及胰臟導管腺癌癥患者，存活期（由診斷至死亡）較短，分別只有39及17個月，而LH1含量較低的患者的存活期則為86及22個月。同時，他們的“無病存活期間”（意即由初次治療至復發(fā)）分別只有11.5及14個月，而LH1含量較低的患者則分別為41及19個月。

　　上圖顯示LH1蛋白水平含量較高的肝細胞癌（圖A及B）及胰臟導管腺癌癥患者（圖C及D），整體存活期及無病存活期間都相對較短。（圖片來源：© Yang, Z. et al. https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01727-9）

　　楊教授解釋說：“我們設計的平臺及方法可為癌癥受限轉移提供獨特的研究模式。團隊證實了LH1可通過穩(wěn)定SEPT2以促進癌細胞的受限遷移和擴散，而高含量的LH1亦會令肝細胞癌、胰臟導管腺癌癥患者的預后情況更差。研究結果有望找出新靶點，以便研發(fā)新的癌癥診斷技術及藥物治療。”

　　上述研究成果已于國際頂級癌癥相關研究科學期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表，題為〈Lysyl hydroxylase LH1 promotes confined migration and metastasis of cancer cells by stabilizing Septin2 to enhance actin network〉。

　　研究的第一作者為楊教授研究團隊的博士研究生楊紫邯小姐。共同通訊作者為楊教授，以及曾任楊教授團隊訪問學者、現(xiàn)任重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院副教授周智航博士。該跨院校合作研究小組還包括香港城大生物醫(yī)學系及董氏生物醫(yī)學中心、重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院醫(yī)消化內科和病理科、香港城大福田研究院精準診療技術研究部，以及香港理工大學的科研人員。研究得到香港研究資助局、國家自然科學基金及深港科技創(chuàng)新合作區(qū)的資助。

　　香港城大副校長（研究及科技）兼楊建文講座教授（生物醫(yī)學）楊夢甦教授（右三），與其研究團隊的博士研究生楊紫邯小姐（右四）及其他成員。（圖片來源：香港城市大學）

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